中國藥科大學工學院查曉明教授團隊在Journal | [J] Molecules（IF：4.2）發(fā)表題為The Optimization of the Synthesis Process and the Identification of Levobupivacaine Hydrochloride論文，該成果由中國藥科大學工學院、國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司及中國民族醫(yī)藥股份有限公司等機構聯(lián)合支持。

鹽酸左布比卡因（21），化學名為（2S）-1 - 丁基 - N-(2,6 - 二甲基苯基)-2 - 哌啶甲酰胺鹽酸鹽，是一種酰胺類局部麻醉藥。它是鹽酸布比卡因的S - 對映體，在外科和產科手術的局部麻醉以及術后疼痛管理中廣泛應用于臨床。

本研究從起始原料的可用性和成本效益、操作簡便性、綠色環(huán)保、設備可及性、工業(yè)化可行性、優(yōu)化的手性合成和安全性等維度考慮，優(yōu)化和改進了一種更可行的鹽酸左布比卡因（21）合成工藝（Scheme 6)，這種新方法能克服現(xiàn)有方法的復雜性和高成本，有利于促進大規(guī)模工業(yè)化生產。

部分實驗結果展示

其中為了研究該反應工藝在放大合成中的風險水平，本研究使用仰儀科技自動反應量熱儀RC HP-1000A和絕熱加速量熱儀TAC-500A對新方法（Table 2 Entry 14）和原始方法（Table 2 Entry 1）的反應條件進行了風險評估。

部分實驗數(shù)據(jù)展示

本研究中的量熱儀器應用

1.自動反應量熱儀RC HP-1000A：反應工藝過程安全評估

本研究采用自動反應量熱儀RC HP-1000A熱流法模式，預校準和后校準功率設置為 20W。按照合成過程并基于指定的物料比，使用約100g中間體5，持續(xù)監(jiān)測整個過程中的溫度和壓力變化，精準獲取了反應容器內的實時放熱速率，反應總熱量、合成反應熱失控系統(tǒng)的最高溫度（MTSR)等熱風險參數(shù)，對該合成工藝反應熱失控的嚴重程度和工藝危險等級提供了關鍵數(shù)據(jù)支撐。

部分實驗數(shù)據(jù)展示

2. 絕熱加速量熱儀TAC-500A：測試取代反應的熱失控特性

本研究將含有約1.0-1.2 g樣品的不銹鋼彈體嵌入絕熱加速量熱儀TAC-500A設備中。在50℃~350°C范圍內采用經(jīng)典的加熱-等待-搜索（H-W-S）模式，該模式每個目標溫度之間的加熱間隔為5°C，每個目標溫度保持30分鐘，檢測靈敏度高，能自動檢測并精準獲取到該反應下的溫度和壓力實時變化數(shù)據(jù)，從而計算出該反應的關鍵熱安全參數(shù)，為其反應危害評估提供可靠的數(shù)據(jù)支持。

部分實驗數(shù)據(jù)展示

結論

1.使用反應量熱法，在兩組反應條件下，反應過程中均未觀察到明顯的放熱或壓力升高。兩組反應的最大反應溫度分別為77.6°C和77.5°C，均低于溶劑的沸點。

2.使用絕熱加速量熱儀對兩組反應條件進行了熱行為評估，結果顯示均未出現(xiàn)明顯的放熱行為。但在169.1°C時，原始方法的反應條件出現(xiàn)了明顯的壓力升高（0.36 Mpa）情況。

該實驗結果表明取代反應的風險等級較低，對于驗證新合成方法在工業(yè)規(guī)模生產中的安全性和可行性具有重要意義。

除此之外，本研究還從多個維度與原始工藝進行了對比，最終表明新合成工藝具有操作簡單、綠色環(huán)保、安全、質量可控和成本效益高的優(yōu)點。該研究成果為鹽酸左布比卡因（21）的工業(yè)化生產提供了可靠的技術支持，對滿足臨床需求具有重要意義。